作用機序

アリケイス_®の独自のリポソーム技術と、ラミラ®ネブライザシステムによる分布に適したエアロゾルサイズにより、アミカシンが肺の末梢まで効率的に届きます。
肺末梢の肺胞まで届いたアリケイス_®は、非極性のリポソーム脂質によって細胞膜を通過しやすいため、MACの主要な感染細胞であるマクロファージへの取り込みが促進されます。

ラミラ®ネブライザシステムがもたらす特徴

肺組織中に高濃度に移行

ラットを用いて各種投与法によるアミカシンの肺と血漿のAUCを比較したところ、リポソーム吸入の方が、血漿よりも肺でのAUCが1,800倍以上大きく、静脈内投与やアミカシンの吸入と比べて肺と血漿の差が大きいことが示されました^1）。

アミカシンの各種投与法による肺と血漿AUCの比較（ラット）

組織	静脈内投与 100mg/kg (n=10)	吸入 96mg/kg (n=10)	リポソーム吸入 96mg/kg (n=10)
肺 (AUC_0-24)	162.1	2,771.0	6,917.0
血漿 (AUC_2-24)	22.6	3.1	3.8

注：データは平均値（単位は論文に記載なし）として示した

Zhang J, et al. Front Microbiol. 2018; 9: 915.

肺末梢に分布するエアロゾルサイズ

肺MACの感染部位である肺末梢の肺胞まで吸入薬が送達されるためには、吸入薬のエアロゾル粒子のサイズが重要です。粒子サイズが大きすぎるとネブライザ内や中咽頭でひっかかり、肺胞まで届きません。一方、粒子が小さすぎると蒸発してしまいます^2）。

一般的に肺の末梢まで薬剤が届くためには、エアロゾルのサイズ（MMAD：mean mass aerodynamic diameter）が1〜5µmの間でなければならないとされています^2）。

MMADは、吸入薬とネブライザの組み合わせによって変わります。アリケイス_®は、in vitro試験において、ラミラ®により生成されたエアロゾルのMMADが平均3.60μmであり、エアロゾルの73.9%が5μm未満であったことが報告されています^3）。

エアロゾル粒子の大きさと肺への送達

Wenzler E, et al. Clin Microbiol Rev. 2016; 29: 581-632.より作成

ラミラ®（PARI eFlow）により生成されたアリケイス_®のエアロゾル粒子のサイズ（in vitro）

	MMAD (μm)	RF（respirable fraction） (＜5.0μm) (%)
平均値 (SD)	3.60（0.19）	73.9（3.9）

n=3

Li Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008; 21(3): 245-254. より作成

独自のリポソーム技術がもたらす特徴

細胞膜を通過

肺末梢の肺胞まで届いたアリケイス_®が的確にMACを攻撃するためには、MACの主要な感染細胞であるマクロファージへの取り込みが課題となります。アリケイス_®のリポソーム脂質は非極性であり、マイナスに荷電している細胞膜を通過しやすいため、極性を有する遊離型アミカシンに比べ、マクロファージ内に取り込まれやすいと考えられます。

マクロファージへの取り込み

アミカシンの最終濃度が128μg/mLになるようアリケイス_®を添加した培地でマクロファージを24時間培養した結果、マクロファージへのアミカシン取り込みは、同濃度の遊離型アミカシンを含む培地と比較して約4倍多いことが示されました。

マクロファージのアミカシン取り込み（in vitro）

Zhang J, et al. Front Microbiol. 2018; 9: 915.より改変

【利益相反】本試験はインスメッドからの資金提供等による支援を受けた。

References

Zhang J, et al. Front Microbiol. 2018; 9: 915.
Wenzler E, et al. Clin Microbiol Rev. 2016; 29: 581-632.
Li Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008; 21(3): 245-254.

アリケイス_®とは