海外第Ⅱ相試験 WILLOW試験［海外データ、用量探索試験］1,2)
「禁忌を含む注意事項等情報」等は製品情報（ドラッグ・インフォメーション）ページをご参照ください。
本試験は一部承認外の用法・用量が含まれるデータですが、本剤の承認時評価資料であるため掲載します。
試験概要
主な選択基準
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スクリーニング前の過去12ヵ月間に呼吸器疾患増悪（PEx）が2回以上あった患者
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スクリーニング時点のBMIが18.5 kg/m2超の患者
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慢性の喀痰の既往歴があり、かつ現在喀痰が出ていてスクリーニング時に喀痰検体を提出できる患者 等
評価項目
主要評価項目
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24週間の投与期間中における初回のPExまでの時間
PExの定義：以下の6つの症状のうち、3つ以上が48時間以上継続し、抗菌薬の処方を必要とした場合にPExとした。ただし、マクロライド系抗菌薬の長期投与中の患者が、用量又は投与回数のみを調整した場合には、増悪の定義に該当しないこととした。
①咳嗽の増加、②喀痰量の増加又は喀痰の粘稠度の変化、③膿性痰の増加、④息切れの増加及び／又は運動耐容能の低下、⑤疲労及び／又は倦怠感、⑥喀血
副次評価項目
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24週間の投与期間におけるPEx発生率（人時間あたりの事象数）
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喀痰中の活性型NE濃度の投与前からの変化量（PD解析として評価） 等
安全性評価項目
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有害事象 等（特に注目すべき有害事象：過角化、歯周炎／歯肉炎、症例報告書で治験担当医師が特定した他の感染症）
| 目的 | 非嚢胞性線維症性気管支拡張症（NCFB）患者を対象として、ブリヌスプリ10 mg及び25 mgを1日1回で24週間投与したときの有効性、安全性及び忍容性、薬物動態（PK）及び薬力学（PD）をプラセボと比較、評価すること |
|---|---|
| 試験デザイン | 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験 |
| 実施国 | 米国等14ヵ国116施設 |
| 対象 |
胸部CTにてNCFBと診断された成人NCFB患者256例（ITT集団） （安全性解析対象集団：255例、PK解析対象集団：234例、PD解析対象集団：253例） |
| 方法 | ベースライン時の喀痰培養における緑膿菌の状態（陽性／陰性）、ベースライン時の抗菌薬の長期投与の有／無により患者を層別化し、ブリヌスプリ10 mg群、25 mg群又はプラセボ群に1：1：1の比で無作為化し、24週間１日1回投与した。その後4週間の未治療期間を経て、投与開始後28週（終了来院）時に投与終了後の最終評価を実施した。 |
| 解析計画 |
【主要評価項目】 初回のPExまでの時間は、ITT集団を対象として、Kaplan-Meier曲線を提示し、層別化ログランク検定を用いて比較した（層別化因子：ベースライン時の緑膿菌の状態（陽性／陰性）、抗菌薬の長期投与の有／無）。 階層検定手順を使用し、ブリヌスプリ25 mg群とプラセボ群、ブリヌスプリ10 mgとプラセボ群の順序で仮説検定を行った（25 mg群：片側αを0.1、10 mg群：片側αを0.05とした）。 |
| 試験終了日 | 2019年12月12日（最後の患者の完了日） |
NCFB：非嚢胞性線維症性気管支拡張症、PK：薬物動態、PD：薬力学、CT：コンピュータ断層撮影、ITT：intent-to-treat、BMI：体格指数、PEx：呼吸器疾患増悪、NE：好中球エラスターゼ
1）社内資料：海外第Ⅱ相試験（INS1007-201試験）［承認時評価資料］
2）Chalmers JD, et al.: N Engl J Med. 2020; 383(22): 2127-2137.
【利益相反】本試験はインスメッドからの資金提供等による支援を受けた。著者には同社の社員が含まれる。
6. 用法及び用量
通常、成人及び12歳以上の小児には、ブレンソカチブとして25 mgを1日1回経口投与する。
患者背景
ITT集団
| ブリヌスプリ25 mg群 （n=87） |
プラセボ群 （n=87） |
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|---|---|---|---|
| 年齢（歳）、平均値±SD | 63.7±12.67 | 64.0±11.86 | |
| 年齢区分、n（%） | 65歳以上 | 48（55.2） | 54（62.1） |
| 75歳以上 | 14（16.1） | 14（16.1） | |
| 性別、n（%） | 女性 | 62（71.3） | 55（63.2） |
| 人種、n（%） | 白人 | 78（89.7） | 71（81.6） |
| 黒人／アフリカ系アメリカ人 | 2（2.3） | 2（2.3） | |
| アジア人 | 5（5.7） | 13（14.9） | |
| アメリカ先住民／アラスカ先住民 | 0 | 0 | |
| ハワイ先住民／その他の太平洋諸島民 | 1（1.1） | 1（1.1） | |
| Multiple | 0 | 0 | |
| その他 | 1（1.1） | 0 | |
| 喫煙歴 | 過去の喫煙者、n（%） | 28（32.2） | 30（34.5） |
| 箱数×年数の平均値±SD | 11.83±13.557 | 15.81±18.171 | |
| BMI（kg/m2）、平均値±SD | 25.90±5.378 | 25.93±5.670 | |
| 過去12ヵ月間のPEx発生回数、n（%） | 3回未満 | 51（58.6） | 61（70.1） |
| 3回以上 | 36（41.4） | 25（28.7） | |
| 過去24ヵ月間にPExにより入院した患者、n（%） | 31（35.6） | 30（34.5） | |
| 吸入ステロイド薬を使用している患者、n（%） | 49（56.3） | 52（59.8） | |
| マクロライド系抗菌薬の長期投与患者、n（%） | 16（18.4） | 14（16.1） | |
| COPDの病歴あり、n（%） | 13（14.9） | 17（19.5） | |
| 喘息の病歴あり | 21（24.1） | 25（28.7） | |
| FEV1 | n | 87 | 85 |
| 平均値±SD（予測値%） | 70.0±23.24 | 67.3±23.93 | |
| 喀痰中NE濃度、n（%） | 定量下限未満 | 21（24.1） | 18（20.7） |
| 定量下限～20 μg/mL未満 | 36（41.4） | 42（48.3） | |
| 20 μg/mL以上 | 29（33.3） | 24（27.6） | |
| 喀痰中NE濃度 | 測定可能であった患者数、n | 65 | 66 |
| 平均値±SD | 32.50±44.10 | 27.26±41.08 | |
| 喀痰培養における緑膿菌陽性の患者、n（%） | 33（37.9） | 29（33.3） | |
| BSIスコア、平均値±SD | 8.4±4.33 | 7.9±4.30 | |
| BSIスコア区分、n（%） | 4以下 | 18（20.7） | 17（19.5） |
| 5以上8以下 | 26（29.9） | 36（41.4） | |
| 9以上 | 43（49.4） | 34（39.1） | |
BMI：体格指数、BSI：気管支拡張症重症度指数、COPD：慢性閉塞性肺疾患、FEV1：1秒量、NE：好中球エラスターゼ、PEx：呼吸器疾患増悪
有効性
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主要評価項目24週間の投与期間中における初回の呼吸器疾患増悪（PEx）までの時間
初回のPExまでの時間の中央値は、プラセボ群で189.0日に対し、ブリヌスプリ25 mgでは推定不能（NE）であった※。ブリヌスプリ25 mg群ではプラセボと比較して初回のPExまでの時間が有意に延長した（片側p=0.022、名目上のp値、層別化ログランク検定）。
※試験期間中にPExが発生した患者数が少なかったため。
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副次評価項目24週間の投与期間における呼吸器疾患増悪（PEx）発生率
人年あたりのPEx発生率（調整なし）は、プラセボ群で1.25に対し、ブリヌスプリ25 mg群で0.96であった。プラセボ群と比較して、ブリヌスプリ25 mg群では有意差は認められなかった。
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副次評価項目薬力学的特性：喀痰中の活性型NE濃度の投与前からの変化量
24週間の投与期間におけるベースライン後のブリヌスプリ25 mg群の喀痰中NE濃度の平均値は用量比例的に低下し、投与中止後4週間以内にベースライン値の付近まで上昇した。投与群間における喀痰中NE濃度の最小二乗平均を比較すると、投与後4〜24週目にブリヌスプリ25 mg群でプラセボ群に対する有意差が認められた（p＜0.001、名目上のp値、混合効果モデル）。
安全性
安全性解析対象集団
| ブリヌスプリ25 mg群（n=89） | プラセボ群（n=85） | ||
|---|---|---|---|
| 全ての副作用 | 37（41.6） | 35（41.2） | |
| 副作用（いずれかの投与群で発現率2.0%以上） | |||
| 歯周病 | 5（5.6） | 0 | |
| 頭痛 | 5（5.6） | 2（2.4） | |
| 皮膚乾燥 | 3（3.4） | 3（3.5） | |
| そう痒症 | 3（3.4） | 0 | |
| 歯肉痛 | 3（3.4） | 0 | |
| 疲労 | 3（3.4） | 3（3.5） | |
| 皮膚病変 | 3（3.4） | 1（1.2） | |
| 下痢 | 2（2.2） | 3（3.5） | |
| 皮膚炎 | 2（2.2） | 0 | |
| 呼吸困難 | 2（2.2） | 1（1.2） | |
| 口腔内潰瘍形成 | 2（2.2） | 0 | |
| 浮動性めまい | 2（2.2） | 2（2.4） | |
| 手掌紅斑 | 2（2.2） | 1（1.2） | |
| 咳嗽 | 1（1.1） | 2（2.4） | |
| 喀痰増加 | 1（1.1） | 2（2.4） | |
| 食欲亢進 | 1（1.1） | 1（1.2） | |
| 過角化 | 1（1.1） | 0 | |
| 関節痛 | 0 | 1（1.2） | |
| 上腹部痛 | 0 | 1（1.2） | |
| 悪心 | 0 | 1（1.2） | |
| 気道うっ血 | 0 | 2（2.4） | |
| カンジダ感染 | 0 | 2（2.4） | |
| 皮膚乳頭腫 | 0 | 2（2.4） | |
| 不眠症 | 0 | 2（2.4） | |
MedDRA version 22.0
n（%）
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投与中止に至った有害事象は、ブリヌスプリ25 mg群で6例（6.7%）、プラセボ群で9例（10.6%）であった。いずれかの投与群で2例以上認められた投与中止に至った有害事象は、ブリヌスプリ25 mg群で頭痛2例、プラセボ群で肺炎2例であった。
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重篤な副作用は、プラセボ群で5例（大腸炎、胆道仙痛、感染による気管支拡張症の増悪、細菌性肺炎、肺浸潤及び呼吸不全）にみられた。
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死亡に至った副作用は、いずれの投与群においてもみられなかった。
臨床試験
- ASPEN試験（国際共同第Ⅲ相試験）
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WILLOW試験（海外第Ⅱ相試験）