国際共同第Ⅲ相試験 ASPEN試験［検証的試験］1-3)
「禁忌を含む注意事項等情報」等は製品情報（ドラッグ・インフォメーション）ページをご参照ください。
本試験は一部承認外の用法・用量が含まれるデータですが、本剤の承認時評価資料であるため掲載します。
試験概要
主な選択基準
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スクリーニング来院前の過去12ヵ月間に、抗菌薬の処方が必要な呼吸器疾患増悪（PEx）が2回以上あった成人患者、又は1回以上あった青少年患者
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気管支拡張薬投与後のFEV1が30%以上で、絶対値が750 mL以上の患者
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BMIが18.5 kg/m2以上の成人患者、又は体重が30 kg以上の青少年患者 等
主な除外基準
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嚢胞性線維症（CF）による気管支拡張症を有している患者
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主要な診断が慢性閉塞性肺疾患（COPD）又は喘息である患者
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現在、非結核性抗酸菌（NTM）肺感染症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、又は結核（TB）の治療を受けている患者 等
評価項目
主要評価項目
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呼吸器疾患増悪（PEx）の年間発生率（Family 1）［検証的な解析項目］
PExの定義※：以下の6つの症状のうち、3つ以上が48時間以上継続し、抗菌薬の処方を必要とした場合にPExとした。ただし、マクロライド系抗菌薬の長期投与中の患者が、用量又は投与回数のみを調整した場合には、増悪の定義に該当しないこととした。
①咳嗽の増加、②喀痰量の増加又は喀痰の粘稠度の変化、③膿性痰の増加、④息切れの増加及び／又は運動耐容能の低下、⑤疲労及び／又は倦怠感、⑥喀血
※PExは盲検下で独立判定委員会が判定した。
副次評価項目
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初回のPExまでの時間（Family 2）
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52週間におけるレスポンダー率（PExの発生がなかった患者の割合）（Family 3）
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52週時における気管支拡張薬投与後のFEV1のベースラインからの変化量（Family 4）
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重度のPExの年間発生率（Family 5）
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52週時におけるQOL-B呼吸器症状ドメインスコアのベースラインからの変化量（成人患者）（Family 6） 等
安全性評価項目
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有害事象（副次評価項目） 等
| 目的 | 非嚢胞性線維症性気管支拡張症（NCFB）患者を対象として、ブリヌスプリを1日1回で52週間投与したときの有効性、安全性及び忍容性、薬物動態（PK）及び薬力学（PD）をプラセボと比較、評価すること |
|---|---|
| 試験デザイン | 国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験 |
| 実施国 | 日本を含む36ヵ国391施設 |
| 対象 |
胸部CTにてNCFBと診断されたNCFB患者1,721例（ITT集団） ［成人（18歳以上）1,680例（日本人87例を含む）、青少年（12歳以上18歳未満）41例］ 安全性解析対象集団：1,719例 PK解析対象集団：314例（ブリヌスプリ10 mg）／328例（ブリヌスプリ25 mg） PD解析対象集団：356例（喀痰中PD）／36例（血中PD） |
| 方法 |
【成人患者（18歳以上85歳以下）】層別化地域（北米／欧州／日本／その他の地域）、スクリーニング来院時の喀痰培養における緑膿菌の状態（陽性／陰性）、過去12ヵ月間のPEx回数（2回／3回以上）で層別化し、ブリヌスプリ10 mg群、25 mg群又はプラセボ群に1：1：1の比で無作為化して52週間１日1回投与した※。 【青少年患者（12歳以上18歳未満）】ブリヌスプリ10 mg群、25 mg群又はプラセボ群に2：2：1の割合で無作為化した。層別化は行わなかった。 各投与群には、過去のPEx回数が3回以上の患者を約30%、75歳超の患者を20%以下、スクリーニング来院時の末梢血中の好酸球数が300/mm3以上の患者を約20%以下、COPD併発患者を20%以下になるように無作為化した。 |
| 解析計画 |
■主要評価項目 ITT集団を対象に、PEx発生率について負の二項モデルを用いて優越性を検証した。モデルには、投与群、層別化因子、年齢群（成人及び青少年）を固定効果、リスク期間（対数スケール）をオフセット変数として含めた。 投与群ごとのPEx発生率（PEx／患者／年）、ブリヌスプリ各投与群とプラセボ群のPEx発生率の比と関連する95%CIも負の二項モデルを用いて推定した。 ■有効性解析の多重性の調整 プラセボ群とブリヌスプリ各投与群を比較する主要／副次評価項目に関する複数の検定について、両側検定による全体の有意水準を0.05とし、全体的な第一種過誤の確率を制御する多重性調整法に、強化されたMixture Procedureによるゲートキーピング法を用いた。本手法に基づき、主要評価項目が統計学的に有意であった場合にのみ1番目の副次評価項目の統計学的検定を行い、2番目以降の副次評価項目についても同様の閉手順により統計学的検定を行った。 主要評価項目（PExの年間発生率）について、ブリヌスプリ25 mg群とプラセボ群、ブリヌスプリ10 mg群とプラセボ群のそれぞれの比較について、両側検定の有意水準を0.01とした調整後p値も比較し、有効性に関する実質的なエビデンスを実証した。 ITT集団について、いずれか又は両方の帰無仮説が棄却され、対応する対立仮説（ブリヌスプリ投与群のPEx発生率が低い）が受け入れられた場合、有効性が実証されたとみなされることとした。 多重性を調整したp値は、拡張mixture-based gatekeeping procedureを用いて算出した。Family 1は、truncation fractionを0.9とするTruncated Hochberg法を用いて、両側有意水準0.01で検定した。Family 1は、副次評価項目を統計解析計画書で事前に定められた順に逐次検定する際のゲートキーパーとして機能させ、Family 2からFamily 6の両側有意水準は0.05で検定した。 主要評価項目において欠測データについては、ランダムな欠測（MAR）の仮定に基づき取り扱うこととした。また、MARの仮定からの逸脱に対する主要解析の頑健性を評価するため、ランダムでない欠測（MNAR）を想定したTipping-point解析、及びプラセボ群を参照群とした多重代入法による感度分析を行うこととした。 ■安全性評価項目 無作為化後にブリヌスプリ又はプラセボを少なくとも1回以上投与されたすべての患者を含む安全性解析対象集団で評価された。 |
| サブグループ解析 |
日本人成人患者87例について、サブグループ解析を行った。 PExの年間発生率及び初回のPExまでの時間について、年齢、性別、人種、民族、PEx回数、過去24ヵ月間のPExによる入院、抗菌薬の長期使用、ベースライン時のマクロライド系抗菌薬の維持使用、ベースライン時の緑膿菌の保菌状況、BSIスコア、BE-CTスコア（中央値未満、中央値以上）、ベースライン時の気管支拡張薬投与後のFEV1（50%未満、50%以上）、層別化地域、地理的地域、ベースライン時の好酸球数、喫煙状況、吸入ステロイドの使用、喘息の既往歴、COPDの既往歴別のサブグループ解析を行った。 日本人集団の群間比較において統計学的な検定は行わなかった。 |
| 試験終了日 | 2024年3月28日（最後の患者の52週間の治療期間完了日又は試験中止日） |
NCFB：非嚢胞性線維症性気管支拡張症、PK：薬物動態、PD：薬力学、CT：コンピュータ断層撮影、ITT：intent-to-treat、PEx：呼吸器疾患増悪、FEV1：1秒量、BMI：体格指数、CF：嚢胞性線維症、COPD：慢性閉塞性肺疾患、QOL-B：QOLに関する質問票-気管支拡張症
1）社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（INS1007-301試験）［承認時評価資料］
2）Chalmers JD, et al.: N Engl J Med. 2025; 392(16): 1569-1581.
3）Morimoto K, et al.: Respir Investig. 2026; 64(2): 101357.
【利益相反】本試験はインスメッドからの資金提供等による支援を受けた。著者には同社の社員が含まれる。
6. 用法及び用量
通常、成人及び12歳以上の小児には、ブレンソカチブとして25 mgを1日1回経口投与する。
患者背景
ITT集団
| ブリヌスプリ25 mg群 （n=575） |
プラセボ群 （n=563） |
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|---|---|---|---|
| 年齢（歳）、平均値±SD | 60.6±15.78 | 60.0±15.44 | |
| 年齢区分、n（%） | 12歳以上18歳未満 | 16（2.8） | 8（1.4） |
| 18歳以上65歳未満 | 257（44.7） | 295（52.4） | |
| 65歳以上 | 302（52.5） | 260（46.2） | |
| 75歳以上 | 84（14.6） | 93（16.5） | |
| 性別、n（%） | 女性 | 360（62.6） | 362（64.3） |
| 層別化に用いた地域、n（%） | 北米 | 83（14.4） | 81（14.4） |
| 欧州 | 221（38.4） | 221（39.3） | |
| 日本 | 28（4.9） | 29（5.2） | |
| その他の地域 | 243（42.3） | 232（41.2） | |
| 人種、n（%） | 白人 | 430（74.8） | 405（71.9） |
| 黒人／アフリカ系アメリカ人 | 5（0.9） | 3（0.5） | |
| アジア人 | 64（11.1） | 64（11.4） | |
| アメリカ先住民／アラスカ先住民 | 6（1.0） | 9（1.6） | |
| ハワイ先住民／その他の太平洋諸島民 | 0 | 1（0.2） | |
| Multiplea） | 11（1.9） | 11（2.0） | |
| その他 | 13（2.3） | 11（2.0） | |
| 不明 | 13（2.3） | 14（2.5） | |
| 報告なし | 33（5.7） | 45（8.0） | |
| 喫煙歴 | 過去の喫煙者、n（%） | 163（28.3） | 183（32.5） |
| 箱数×年数b）、平均値±SD | 18.9±24.41 | 16.6±21.09 | |
| BMI（kg/m2）、平均値±SD | 25.38±5.126 | 25.13±4.929 | |
| 過去12ヵ月間のPEx発生回数、n（%） | 3回未満 | 412（71.7） | 396（70.3） |
| 3回以上 | 163（28.3） | 167（29.7） | |
| 過去24ヵ月間にPExにより入院した患者、n（%） | 133（23.1） | 142（25.2） | |
| 吸入ステロイド薬を使用している患者、n（%） | 324（56.3） | 352（62.5） | |
| 抗菌薬の長期投与患者、n（%） | 抗菌薬処方あり | 154（26.8） | 133（23.6） |
| マクロライド系抗菌薬 | 114（19.8） | 105（18.7） | |
| 吸入抗菌薬 | 40（7.0） | 36（6.4） | |
| その他 | 22（3.8） | 13（2.3） | |
| 気管支拡張薬投与後のFEV1c） | 平均値±SD（L） | 2.0±0.8 | 1.9±0.8 |
| 平均値±SD（予測値%） | 74.3±24.6 | 71.9±22.2 | |
| COPDの病歴あり、n（%） | 83（14.4） | 102（18.1） | |
| 喘息の病歴あり、n（%） | 109（19.0） | 111（19.7） | |
| 好酸球数300/mm3以上、n（%） | 111（19.3） | 106（18.8） | |
| 喀痰培養における緑膿菌陽性の患者、n（%） | 205（35.7） | 199（35.3） | |
| BSIスコアc）、平均値±SD | 7.1±3.62 | 7.1±3.61 | |
| BSIスコア区分、n（%） | 4以下 | 150（26.1） | 148（26.3） |
| 5以上8以下 | 239（41.6） | 220（39.1） | |
| 9以上 | 182（31.7） | 195（34.6） | |
| 欠損 | 4（0.7） | 0 | |
| QOL-B呼吸器症状ドメインスコア（成人）d）、平均値±SD | 61.91±17.227 | 60.03±16.810 | |
複数の人種を選択した患者
算出の対象となった患者数は、ブリヌスプリ25 mg群152例、プラセボ群177例
算出の対象となった患者数は、ブリヌスプリ25 mg群571例、プラセボ群563例
算出の対象となった患者数は、ブリヌスプリ25 mg群497例、プラセボ群487例
SD：標準偏差、BMI：体格指数、PEx：呼吸器疾患増悪、FEV1：1秒量、COPD：慢性閉塞性肺疾患、QOL-B：QOLに関する質問票-気管支拡張症、BSI：気管支拡張症重症度指数
日本人集団
| ブリヌスプリ25 mg群 （n=28） |
プラセボ群 （n=29） |
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|---|---|---|---|
| 年齢（歳）、平均値±SD | 68.0±10.70 | 64.3±10.91 | |
| 年齢区分、n（%） | 18歳以上65歳未満 | 7（25.0） | 15（51.7） |
| 65歳以上 | 21（75.0） | 14（48.3） | |
| 75歳以上 | 9（32.1） | 5（17.2） | |
| 性別、n（%） | 女性 | 14（50.0） | 18（62.1） |
| 喫煙歴 | 過去の喫煙者、n（%） | 9（32.1） | 15（51.7） |
| 箱数×年数a）、平均値±SD | 15.6±20.27 | 23.4±25.68 | |
| BMI（kg/m2）、平均値±SD | 21.84±2.844 | 21.12±3.622 | |
| 過去12ヵ月間のPEx発生回数、n（%） | 3回未満 | 18（64.3） | 17（58.6） |
| 3回以上 | 10（35.7） | 12（41.4） | |
| 過去24ヵ月間にPExにより入院した患者、n（%） | 10（35.7） | 10（34.5） | |
| 吸入ステロイド薬を使用している患者、n（%） | 9（32.1） | 7（24.1） | |
| 抗菌薬の長期投与患者、n（%） | 抗菌薬処方あり | 21（75.0） | 23（79.3） |
| マクロライド系抗菌薬 | 21（75.0） | 23（79.3） | |
| 吸入抗菌薬 | 0 | 1（3.4） | |
| その他 | 0 | 1（3.4） | |
| 気管支拡張薬投与後のFEV1 | 平均値±SD（L） | 2.0±0.7 | 1.7±0.5 |
| 平均値±SD（予測値%） | 98.9±29.2 | 79.6±25.1 | |
| COPDの病歴あり、n（%） | 0 | 1（3.4） | |
| 喘息の病歴あり、n（%） | 9（32.1） | 4（13.8） | |
| 好酸球数300/mm3以上、n（%） | 7（25.0） | 2（6.9） | |
| 喀痰培養における緑膿菌陽性の患者、n（%） | 13（46.4） | 14（48.3） | |
| BSIスコア、平均値±SD | 8.3±3.97 | 8.4±4.09 | |
| BSIスコア区分、n（%） | 4以下 | 6（21.4） | 7（24.1） |
| 5以上8以下 | 10（35.7） | 8（27.6） | |
| 9以上 | 12（42.9） | 14（48.3） | |
| QOL-B呼吸器症状ドメインスコア（成人）b）、平均値±SD | 64.42±14.409 | 61.33±11.931 | |
算出の対象となった患者数は、ブリヌスプリ25 mg群7例、プラセボ群15例
算出の対象となった患者数は、ブリヌスプリ25 mg群28例、プラセボ群28例
SD：標準偏差、BMI：体格指数、PEx：呼吸器疾患増悪、FEV1：1秒量、COPD：慢性閉塞性肺疾患、QOL-B：QOLに関する質問票-気管支拡張症、BSI：気管支拡張症重症度指数
有効性
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主要評価項目呼吸器疾患増悪（PEx）の年間発生率
ITT集団において、呼吸器疾患増悪（PEx）の年間発生率は、プラセボ群で1.286に対し、ブリヌスプリ25 mg群で1.036であった。ブリヌスプリ25 mg群ではプラセボと比較してPExの年間発生率を19.4%有意に低下させ、プラセボ群に対する優越性が検証された（調整後p=0.0048、負の二項モデル）。
日本人集団を対象としたサブグループ解析において、PExの年間発生率は、プラセボ群で1.198に対し、ブリヌスプリ25 mg群で0.388であった。プラセボと比較したPExの年間発生率はブリヌスプリ25 mg群で-67.7%であった。
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副次評価項目初回の呼吸器疾患増悪（PEx）までの時間
ITT集団において、初回のPExまでの時間の中央値は、プラセボ群で36.7週間に対し、ブリヌスプリ25 mg群で50.7週間であった。ブリヌスプリ25 mg群ではプラセボと比較して初回のPExまでの時間が有意に延長した（調整後p=0.0364、Cox比例ハザードモデル）。
日本人集団を対象としたサブグループ解析において、初回のPExまでの時間の中央値は、プラセボ群で40.1週間に対し、ブリヌスプリ25 mg群で推定不能（NE）※であった。※試験期間中にPExが発生した患者数が少なかったため。
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副次評価項目52週間におけるレスポンダー率※
※呼吸器疾患増悪（PEx）の発生がなかった患者の割合ITT集団において、52週間におけるレスポンダー率は、プラセボ群で40.3%に対し、ブリヌスプリ25 mg群で48.5%であった。ブリヌスプリ25 mg群ではプラセボ群と比較して52週間におけるレスポンダー率が有意に高かった（調整後p=0.0364、ロジスティック回帰モデル）。
日本人集団を対象としたサブグループ解析において、52週間におけるレスポンダー率は、プラセボ群で47.6%に対し、ブリヌスプリ25 mg群で71.2%であった。
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副次評価項目52週時における気管支拡張薬投与後のFEV1のベースラインからの変化量
ITT集団において、52週時における気管支拡張薬投与後のFEV1のベースラインからの変化量は、プラセボ群で－62 mLに対し、ブリヌスプリ25 mg群で－24 mLであり、プラセボ群と比較してブリヌスプリ25 mg群で有意に低値であった（調整後p=0.0364、線形反復測定モデル）。
日本人集団を対象としたサブグループ解析において、52週時における気管支拡張薬投与後のFEV1のベースラインからの変化量は、プラセボ群で－107 mLに対し、ブリヌスプリ25 mg群で－9 mLであった。
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副次評価項目52週時におけるQOL-B呼吸器症状ドメインスコアのベースラインからの変化量（成人患者）
ITT集団において、52週時におけるQOL-B呼吸器症状ドメインスコア（スコアが高いほど呼吸器症状が少ない）のベースラインからの変化量は、プラセボ群で4.8に対し、ブリヌスプリ25 mg群で8.6であった。
プラセボ群との差は3.8であった（p=0.0004、名目上のp値、線形反復測定モデル）※。※ブリヌスプリ25 mg群は「重度のPExの年間発生率」に有意差が認められなかったことにより、統計学的検定は行わなかった。
日本人集団を対象としたサブグループ解析において、52週時におけるQOL-B呼吸器症状ドメインスコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群で－2.4に対し、ブリヌスプリ25 mg群で5.0であった。プラセボ群との差は7.4であった。
安全性
安全性解析対象集団
| ブリヌスプリ25 mg群（n=574） | プラセボ群（n=563） | |
|---|---|---|
| 全ての副作用 | 85（14.8） | 73（13.0） |
| 副作用（いずれかの投与群で発現率1.0%以上） | ||
| 過角化 | 13（2.3） | 2（0.4） |
| 頭痛 | 10（1.7） | 8（1.4） |
| 皮膚乾燥 | 7（1.2） | 0 |
| 歯肉痛 | 4（0.7） | 8（1.4） |
| 悪心 | 2（0.3） | 6（1.1） |
MedDRA version 27.0
n（%）
投与中止に至った有害事象は、ブリヌスプリ25 mg群で22例（3.8%）、プラセボ群で23例（4.1%）であった。
いずれかの投与群で2例以上認められた投与中止に至った有害事象は、ブリヌスプリ25 mg群で頭痛3例、気管支拡張症2例、咳嗽2例、COVID-19 2例、悪心2例、疲労2例、プラセボ群で気管支拡張症4例、悪心1例であった。
重篤な副作用は、ブリヌスプリ25 mg群で1例にみられた（好酸球性肺炎、投与中止により消失）。
死亡に至った副作用は、いずれの投与群においてもみられなかった。
【サブグループ解析】日本人集団
| ブリヌスプリ25 mg群（n=28） | プラセボ群（n=29） | |
|---|---|---|
| 全ての副作用 | 6（21.4） | 6（20.7） |
| 副作用（いずれかの投与群で1例以上に発現） | ||
| 過角化 | 2（7.1） | 0 |
| 頭痛 | 1（3.6） | 0 |
| 湿疹 | 1（3.6） | 0 |
| 発疹 | 1（3.6） | 0 |
| 赤血球数減少 | 1（3.6） | 0 |
| 腎機能障害 | 1（3.6） | 0 |
| アトピー性皮膚炎 | 0 | 1（3.4） |
| うっ滞性皮膚炎 | 0 | 1（3.4） |
| 末梢性ニューロパチー | 0 | 1（3.4） |
| 歯肉障害 | 0 | 1（3.4） |
| 悪心 | 0 | 1（3.4） |
| 歯周病 | 0 | 1（3.4） |
| 好酸球数増加 | 0 | 1（3.4） |
MedDRA version 27.0
n（%）
投与中止に至った有害事象は、ブリヌスプリ25 mg群で肝機能異常、過角化各1例、プラセボ群で好酸球数増加1例であった。
日本人集団では、死亡及び重篤な副作用はみられなかった。
臨床試験
-
ASPEN試験（国際共同第Ⅲ相試験）
- WILLOW試験（海外第Ⅱ相試験）